一、引言
從事創新藥物研發的朋友可能都會遇到一個頭疼的事，那就是如何才能突破專利，設計出具有自主知識產權的全新結構？大家都會發現，現在專利保護范圍越來越全面，仿佛沒留給我們進行設計全新化合物的機會！絞盡腦汁的時候，如果你能想到螺環，也許會有“山窮水復疑無路，柳暗花明又一村的感覺”。
螺環化合物是指含有兩個環共用一個原子這種結構的化合物。螺環結構與平面的芳香結構相比，有著更大的空間三維結構，而且結構更加新穎，更容易取得專利保護。另外，從成藥性角度分析，化合物結構中含有太多平面的芳香環結構時成藥性下降，因此，螺環在藥物設計中的應用已經逐漸引起藥物化學家的重視。事實上，目前已有很多上市藥物即含有螺環結構，如圖1所示的部分含有螺環的上市藥物。
圖1. 含有螺環的上市藥物舉例
二、螺環在藥物發現中的應用舉例
螺環在藥物發現中美在何處？藥物發現中到底該怎么應用螺環策略進行藥物設計呢？下面以最近文獻中報道的螺環應用進行舉例。
2.1 設計含有螺環的全新結構，突破專利
研究人員在研究抗HCV的NS3/4A抑制劑時，巧妙地向已經上市的Grazoprevir結構中引入螺環，得到了全新的結構的NS3/4A抑制劑，不僅可以突破專利，而且新化合物活性得到提升，并且與原藥相比對耐藥的HCV病毒也有更好效果(圖2)。
圖2. 引入螺環得到新穎結構舉例
2.2 引入螺環提升化合物活性
默克公司的研發人員，應用螺環策略，在化合物14結構基礎上引入螺環得到化合物28，進而大幅提升了化合物對耐藥的GT1aL31V HCV病毒的抑制活性(圖3)。
圖3. 引入螺環提升化合物活性舉例
2.3 應用螺環改善藥代動力學性質，提升成藥性
研究者以螺環替代嗎啉，螺環作為嗎啉的生物電子等排體進行替換后，提升了化合物的穩定性，降低了脂溶性、水溶性更好，且代謝更穩定，進一步提升了成藥性(圖4)。
圖4. 應用螺環改善藥代動力學性質舉例
2.4 引入螺環，穩定化合物構型，提升化合物穩定性
在研究MDM2抑制劑時，研究者發現活性較好的化合物4在溶液里手性位置的基團會發生構型變換，造成化合物不穩定。通過引入螺環結構，保留了化合物活性，同時穩定了化合物構型，提升了化合物的穩定性(圖5)。
圖5.引入螺環提升化合物穩定性舉例
三、小結
關于螺環在藥物發現中美的展示就和大家簡單分享這么多。相信隨著在藥物發現中應用的增多，螺環將在藥物發現中展現出更多的優勢。最后，以一張簡單的圖對和大家分享的螺環之美進行總結(圖6)：
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